Ann Neurol：郑州大学许予明/史长河团队揭示运动障碍疾病新机制

　　近年来，随着测序技术的进步，人类基因组中的非编码区CGG/GGC重复扩增突变逐渐受到更多关注。

　　研究报道LRP12、NUTM2B-AS1及GIPC1基因非编码区的CGG重复扩增突变与眼咽远端型肌病(OPDM)及伴有脑白质病变的眼咽病(OPML)有关，患者表现为慢性进展的肌病表型及肌内包涵体沉积。其他研究显示，FMR1、NOTCH2NLC基因非编码区的CGG/GGC重复扩增突变与运动障碍疾病有关【1】，如脆性X染色体相关震颤/共济失调综合征、帕金森病及特发性震颤等。但LRP12、NUTM2B-AS1及GIPC1基因非编码区的CGG重复扩增突变与运动障碍疾病关系未明。

　　近日，郑州大学第一附属医院神经内科许予明、史长河课题组在Annals of Neurology发表题为GIPC1 CGG repeat expansion is associated with movement disorders的研究，发现GIPC1基因5’端非编码区的CGG重复扩增突变可显著增加运动障碍疾病的发病风险；约有1%的运动障碍疾病患者携带GIPC1基因的CGG重复扩增突变，其概率远高于健康人群（小于1/1000）。同时，研究发现GIPC1基因重复扩增突变的运动障碍疾病患者与NOTCH2NLC基因重复扩增突变的运动障碍疾病患者临床表型类似，影像学上均可表现为白质高信号，但前者未发现NOTCH2NLC特异性皮髓交界处高信号，且二名GIPC1基因重复扩增突变的运动障碍疾病患者皮肤活检均显示核内包涵体沉积。本研究提出,继FMR1和NOTCH2NLC基因后，GIPC1基因的CGG重复扩增突变可能导致第3型多聚甘氨酸（polyG）病。

　　2021年初，本课题组利用Repeat-primed PCR、荧光PCR联合长读长全基因组测序（LRS）的策略发现NOTCH2NLC基因5’端非编码区的“中间型”GGC重复扩增突变与帕金森病有关【1】。本研究利用上述策略结合皮肤活检，发现GIPC1基因5’端非编码区的CGG重复扩增突变显著增加运动障碍疾病的发病风险（图1）。

　　郑州大学第一附属医院神经内科许予明教授带领的团队长期致力于运动障碍疾病的诊治和发病机制研究，在国际上率先报道了NOTCH2NLC、GIPC1基因非编码区GGC/CGG重复扩增突变与运动障碍疾病有关【1】；在中国帕金森病例中首次报道LRP10、RAB39B、CHCHD2基因突变并初步阐明其发病机制。团队研究成果“神经遗传变性病的精准诊断与应用”获河南省科技进步一等奖。

　　郑州大学第一附属医院神经内科许予明教授、史长河教授为本文的共同通信作者。郑州大学第一附属医院博士研究生范雨、硕士研究生沈思和杨靖教授为本文的共同第一作者。郑州大学第一附属医院神经内科宋波教授、郑州大学基础医学院郑红教授、贺颖教授为本研究提供了大力帮助。

　　原文链接：

　　https://doi.org/10.1002/ana.26325

　　参考文献

　　Shi CH, Fan Y, Yang J, et al. NOTCH2NLC Intermediate-Length Repeat Expansions Are Associated with Parkinson Disease. Annals of neurology. 2021 Jan;89(1):182-7.